Järgnev on väljavõte sellest Üldine: kaasaegse meditsiini kaubamärgi kaotamine , autor Jeremy A. Greene
Kui olete silmitsi suure hulga peaaegu identsete allergiaravimitega, kuidas teate, millist neist valida? Võib-olla valite odavaima, mõeldes, et kui need kõik on ühesugused, siis miks maksta rohkem? Kuid teie kuklas on püsiv mure, et madala hinnaga ravimi ostmine seab teid ette ütlemata riskidele. Või valite kõige kallima, mõeldes, miks riskida minu tervisega? Kuid ka selle ostuga kaasneb näriv mure, et teid lihtsalt hautatakse. Geneeriline ravim kutsub esile sarnasuse paradoksi: me usume ja ometi ei usu, et sarnased asjad on samad. Me usume ja ometi ei usu, et sarnased asjad on erinevad. Ja me pole kindlad, millised tõendusvormid peaksid meid veenma nende vahetatavuses.
Kui geneerilised ravimid tutvustati Ameerika avalikkusele laialdaselt senaator Gaylord Nelsoni kuulamistel ravimitööstuse konkurentsiprobleemide kohta 1960. aastate lõpus, eeldati nende asendatavust kaubamärgiravimitega keemilise identiteedi alusel. Kui Parke-Davise antibiootikumi Kloromütsetiini tablett jahvatati uhmri ja nuiaga, tehti massispektroskoopiaga koos sarnase geneerilise klooramfenikooli tabletiga ja leiti, et mõlemad sisaldavad 250 mg toimeainet, siis kui need kaks tabletti ei oleks täielikult vahetatavad. teraapiana?
Kuid keemia pole ainus asjakohane sarnasuse teadus. Kaks pilli, mis sisaldavad sama kogust sama toimeainet, võivad avaldada inimkehale erinevat mõju, kui need lahustuvad maos eri aegadel, kui nende toimeained ilmuvad vereringesse erineva kiirusega või kui nende sideained, täiteained, värvained , ja šellakkatted mõjutavad nende toimet inimkehas erineval viisil. Ravim ei ole taandatav molekuliks. Isegi kõige lihtsamat tabletti tuleb mõista kui keerukat tehnoloogiat molekulaarse aine toimetamiseks välismaailmast kehasiseste piirkondade hulka, mis on vajalikud farmakoloogiliseks toimeks.
Kahekümnenda sajandi teisel poolel muutsid ravimite samaväärsuse keemilised väited keeruliseks paljude teiste teaduslike erinevuste demonstratsioonide tõttu, mis pärinevad nii erinevatest distsipliinidest nagu füsioloogia, epidemioloogia, majandus ja turundusteadused. Tekkisid täiesti uued uurimisvaldkonnad, et dokumenteerida erinevusi kaubamärkide ja geneeriliste ravimite vahel ning need valdkonnad võtsid sarnasuse demonstreerimiseks täiesti erinevad uurimisobjektid: imendumise füsioloogia, rakupinna ravimite retseptorite molekulaarbioloogia, ravimite juhtimisteadused. kvaliteedi tagamine. Neid uusi erinevusi käsitlevaid teadusi võiks ka ümber pöörata, et moodustada sarnasusteadusi: reeglite, seaduste, analüüside ja mõõdikute kogum, mida kasutatakse selleks, et tõestada, kui kaks objekti on piisavalt sarnased, et neid vahetada.
Uurides põhjalikult regulaatorite rolli uute teadusvaldkondade arendamisel, on Dominique Tobbell ja Daniel Carpenter jutustanud viisi, kuidas vanemad füüsikalised ja keemilised sarnasuse tõendid tõrjuti välja keerukamate protokollidega bioloogilise samaväärsuse või 'bioekvivalentsuse' demonstreerimiseks. ” Nad viitavad 1984. aasta Hatch-Waxmani seadusele, mis hõlmas biosaadavuse testimist tervetel vabatahtlikel Toidu- ja Ravimiameti kõigi geneeriliste ravimite heakskiitmise uute ravimite lühendatud rakenduste osana, mis tõendab bioloogiliste ja keemiliste režiimide jõudmist. sarnasuse tõestamiseks.
Kuid üldise samaväärsuse probleemi ei lahendatud lihtsalt poliitilise kaheparteilisusega ega ka keemilise sarnasuse tõendi asendamisega bioloogilise sarnasuse tõendiga. Mõni kuu pärast Hatch-Waxmani seaduse vastuvõtmist esitas kliinilise farmakoloogi Louis Lasagna juhitud rühmitus Meditsiin avalikes huvides teabevabaduse seaduse taotluse, nõudes 'suuremat läbipaistvust' selle kohta, kuidas FDA tegelikult määras kindlaks ravimi bioekvivalentsuse. Roche's Valiumi kolm esimest üldist versiooni. Tema nime kandva seaduseelnõu vastuvõtmise esimesel aastapäeval eitas senaator Orrin Hatch, et bioekvivalentsuse teadus on lahendanud kaubamärgi/üldise erinevuse probleemid: „Ma ei saanud kunagi aru, et viimase tingimustega nõustumine. aasta seaduseelnõu välistaks selle arutelu kuidagi. Mõned teadusuuringutel põhinevad ettevõtted võtsid geneerilise ravimi nimetuse vastu vajaduse tõttu, kuna arvasid, et see on patendi taastamise nimel seda väärt; kuid mitte, nagu tegi esindaja Waxman või geneerilised ravimid, sest nad usuvad, et bioekvivalentsus FDA standardite järgi tähendab alati terapeutilist samaväärsust. Hatchi sõnul ei olnud seaduseelnõu 'aluseks eelduseks' bioekvivalentsuse ratifitseerimine kullastandardina, vaid pigem 'põhimõte, et geneerilised ravimid peavad olema kõigis olulistes aspektides samad, mis uuendaja'.
Geneerilised ravimid pole kunagi olnud kõigis aspektides identsed nende esialgsete analoogidega; Pigem, nagu Hatch soovitab, sõltub nende vahetatavus sellest, kas nad on sarnased viisil, mis on kokkulepitud oluliseks. Lisaks bioekvivalentsusele olid paljud sarnasuse ja erinevuse vormid endiselt avatud. Terapeutiliste erinevuste konkureerivad tõendid võivad hõlmata laboratoorseid reaktiive, kõrge tundlikkusega mõõteskaalasid, gaasikromatograafiat, tableti seedimist simuleeritud maomahlaga klaaskeeduklaasis, tablettide kuju pistelist kontrolli koosteliinidel, terapeutiliste biomarkerite verevoolu mõõtmist või epidemioloogiat. patsiendi kogemused brändi üldise vahetamisega. See raamat kirjeldab nende mitmete terapeutilise sarnasuse teaduste tekkimist praktikatena, mis on väga erinevad viisid tõestamaks, et biomeditsiinilised objektid on samad või mitte.
ASJADE SAMAKS TEHA
Farmatseudid, arstid, tootjad ja regulaatorid on sajandeid otsinud farmakopöad, et otsustada terapeutilise sarnasuse ja erinevuse kohta. Varasemates peatükkides uurisime nende kokkuvõtete rolli teraapiamaailma järjestamisel ja (üldiselt) nimetamisel.
Kuid farmakopöa oli alati palju enamat kui lihtsalt ametlike nimede raamat. See oli standardimistehnoloogia. Iga kirje all olevad loendid seostasid sõnu asjadega, kirjeldades identiteedi, puhtuse ja täpsuse protokolle, nii et lugeja saaks kindlaks teha, kas käes hoitud ese oli tõepoolest retseptiga nõutav terapeutiline ühend.
Kui võtta näide kahekümnenda sajandi algusest, siis Ameerika Ühendriikide farmakopöa 1900. aasta (8.) väljaanne loetles narkootilise morfiini kande osana järgmised keemilised identiteeditõendid:
Aeglasel kuumutamisel umbes 200 °C-ni (392 °F) omandab see pruuni värvuse ja kiirel kuumutamisel sulab see temperatuuril 254 °C (489,2 °F). Süütamisel kulub see aeglaselt, jääke jätmata. Selle vesilahus reageerib punasele lakmuspaberile aluseliselt. . . Väävelhape, mis sisaldab kaaliumjodaadi kristalle, annab koos morfiiniga tumepruuni värvi. (Kodeiin annab samblarohelise värvuse, muutudes pruuniks ja narkotiin kirsipunaseks.) . . 4 cc lisamisel. Kaaliumhüdroksiidi T. S. kuni 0,2 Gm morfiinini, peaks tekkima selge lahus, mis ei sisalda lahustumata jääke (mitmesuguste muude alkaloidide puudumine ja erinevus nendest) ning ammoniaagi lõhna ei tohiks olla märgata (ammooniumisoolade puudumine).
Need terapeutilise identiteedi tõendid jagunesid viide põhikategooriasse: identifitseerimine, analüüs, kaalu kõikumine, sisu ühtlus ja puhtus. Nendest viiest olid esikohal tuvastamise testid. Mõned testid olid kvalitatiivsed, mille puhul kergesti kättesaadavate reaktiivide, nagu väävelhape ja kaaliumjodiid, lisamine peaks esile kutsuma prognoositava vastuse. Teised testid, nagu sulamispunktide mõõtmine või lahuses oleva ravimi kromatograafiline analüüs, olid kvantitatiivsed. Testides hinnati proovis sisalduva ravimi kogust füüsikaliste või bioloogiliste vahenditega. Kaalumuutuste testid mõõtsid pillide kaupa suuruse ja seega ka annuse muutusi.
Sisu ühtsuse testid määravad annuse varieerumise vastuvõetavad piirid ravimiproovides ja nende vahel. Puhtuse testid aitasid suures osas tuvastada aineid, nagu kodeiin, ammoonium või 'muud alkaloidid', mida morfiiniproovis ei pidanud olema. 1950. aastal lisati kuues standard, lagunemiskatse, mis mõõtis tableti võimet lahustuda lahuses.
USP standardid võeti 1906. aasta puhta toidu ja ravimite seadusega vastu identsuse, puhtuse ja ühtsuse tõendamise ametlike protokollidena. Siiski, kuigi Ameerika Ühendriikide farmakopöa konventsioon oli pärast selle esimest koosolekut aastal peaaegu avalik. USA senati koda 1820. aastal, jäi see arstide, apteekrite ja eetiliste ravimite tootjate eramureks. Kuna USP oli privaatne, põhines selle standardite sõnastamise võime suuremate ravimifirmade vahelisel koostööl, kes kõik püüdsid siiski oma turundusstrateegiates oma tootesarju üksteisest eristada.
Nagu 1. peatükis arutatud, müüs eetiline ravimitööstus kuni kahekümnenda sajandi keskpaigani suures osas samade materia medica standardartiklite versioone. Kõik eetilised ettevõtted said kasu tarbijate minimaalsest usaldusest farmakopöa standardite vastu, kuid standardeid peeti kahe teraga mõõgaks. U.S.P. märgi silmapaistev paigutus või N.F. oma toote puhul eraldas eetiliste ravimite teadusliku turustamise patenteeritud ravimitootjast. Kuid samal ajal püüdsid üksikud ettevõtted eristada ka oma ettevõttesiseseid analüüse ja kvaliteedikontrolli protseduure, mis on standardsest miinimumist kuidagi paremad. Nagu tehnoloogiaajaloolased on märkinud paljudes muudes valdkondades – alates vintpüssi valmistamisest kuni elektrotehnikani – võivad tööstusstandardid toimida, et suurendada inimeste ja professionaalset usaldust toodete vastu, jättes siiski üksikutele tootjatele teatud oskusteabe, et nad saaksid oma tooteid nõuda. on ikkagi millegi poolest erinevad kvaliteedi, ühtsuse ja identiteedi kriteeriumide poolest, mida üldised standardid peaksid samasugusena kehtestama.
Iga tablett või lusikatäis Squibbi morfiinitooteid oli seega ühes registris võrreldav Ameerika Ühendriikide farmakopöas kirjeldatud põhistandarditega, kuid ainult täielikult vahetatav teiste Squibbi toodetud tooteversioonidega – või nii, nagu Squibbi turundusosakond usuks. Kahe standardi, avaliku (USP) ja erastandardi (Squibb) vaheline kaugus kirjeldas lisaväärtust, mille arst, apteeker või tarbija saaks Squibbi kaubamärgiga toote ostmisel. Ometi kuulusid Squibbi juhid ja teadustöötajad koos kolleegidega konkureerivates ettevõtetes, nagu Eli Lilly, Parke-Davis ja Upjohn, samal ajal USP läbivaatamiskomiteesse ja mängisid võtmerolli USP avalike standardite väljatöötamisel. mida nad ise oma tooteid mõõtsid. Nagu paljudes teistes tööstusharudes, lõid samad inimesed, kes lõid erastandardid, ka avalikud standardid.
Narkootikumide standardite arhitektid on ehitatud puhvrisse nende avalike ja erasektori spetsifikatsioonide vahel, mis on ebamäärane ruum ärisaladuse ja oskusteabega. Näiteks digitaalise – kahekümnendal sajandil laialdaselt kasutatud silmapaistva kardioaktiivse aine – spetsifikatsioonid ei sisaldanud bioloogilisi analüüse kuni 1916. aastani, kuigi sellised ettevõtted nagu Parke-Davis olid neid kasutanud aastakümneid, et väita, et digitaalse toodetakse ise. kõrgematele spetsifikatsioonidele. Kui Ameerika Ühendriikide farmakopöas IX (1916) avaldati esimene digitaalise bioloogilise analüüsi standard, soovitati ravimit analüüsida 'ühetunnise konna meetodil', mille käigus võrreldi digitaalisega mürgitatud konni kontrollrühmaga; konnameetodi üksikasjad jäeti tahtlikult ebamääraseks. Alles 1939. aastal, pärast ulatuslikku kriitikat Ameerika Ühendriikide farmakopöa digitaalse võrdlusstandardi varieeruvuse suhtes, ühendasid kümme koostööd tegevat laborit enam kui kuuekümne tuhande konna tulemused, et kehtestada digitaalse jõudluse selge standard. Vahepeal võisid sellised ettevõtted nagu Parke-Davis jätkuvalt väita, et nende toode vastab kõrgematele standarditele.
Üldine: kaasaegse meditsiini kaubamärgi kaotamine
OstaKahekümnenda sajandi keskkümnenditel tekitas füsioloogia ja farmakoloogia ristumine avalike farmakopöastandardite koostajatele uusi probleeme. Pöördudes Ameerika Haiglaapteekrite Ühingu poole 1960. aasta augustis, mõni kuu pärast Kefauveri üldnimetuste ülekuulamist, kaebas Gerhard Levy Buffalo ülikooli farmaatsiakoolist, et apteekritel on väga piiratud hulk vahendeid ravimite sarnasuse ja erinevuse hindamiseks. tooted. Levy juhtis tähelepanu teedrajavale tööle, mille viisid läbi Ottawas asuva Kanada toidu- ja ravimilaborite teadlased, sealhulgas J. A. Campbell ja D. G. Chapman, kes hakkasid 1950. aastate alguses uurima mikroelementide, nagu riboflaviini, imendumist erinevatest turul saadaolevatest multivitamiinitoodetest. leidis, et ükski tablett ei toonud vereringesse piisavat annust riboflaviini.
Kuigi kõik tooted sisaldasid piisavas koguses keemilist riboflaviini tableti kujul, jõudsid parimad tabletid vereringesse vaid 80 protsenti eeldatavast annusest, samas kui halvimad neist vaid 14 protsenti. Levy märkis, et vitamiinide piiratud imendumisel võib olla minimaalne rahvatervise tähtsus, kuid Kanada teadlased leidsid samasuguse varieeruvuse ka olulise tuberkuloosivastase ravimi p-aminosalitsülaadi pikatoimeliste preparaatide vahel. toimeainet oli võimalik kontrollida kõigis toodetes, ei olnud olemasolevad sarnasusstandardid ette näinud p-aminosalitsülaadi probleemi. Šellakkatted, mida tootjad kasutasid pikendatud vabanemisega ravimvormide tootmiseks, olid väga erinevad ja mõjutasid kapsli lagunemisaega maos ja peensooles ning seega ka selle imendumist ja üldist kliinilist efektiivsust.
Kui Chapman ja tema kolleegid olukorda edasi uurisid, märkisid nad, et farmakopöa samaväärsuse tõenditel ei olnud kriteeriume, mille alusel mõõta, kuidas ja millal need ravimid tegelikult organismi imendusid.
Chapmani ja Campbelli töö pani aluse uuele biofarmatseutika teadusele, mis küsis, milliseid teadmisi peale toimeaine kvaliteedi, puhtuse ja annustamise võib vaja minna, et veenduda kahe ravimi samasuses. Näiteks Smith, Kline & French olid 1957. aastaks patenteerinud ja kaubamärgiga tähistanud oma šellakimistehnika – Spansule’i –, mis koosnes želatiinkapsli kesta sees paiknevatest individuaalselt šellakitud graanulitest. Kui Chapmani rühm võrdles SKF-i Dexedrine Spansulit seitsme muu šellakiga amfetamiinitootega, avastasid nad, et pärast erinevate tootjate 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate amfetamiinikapslite tarbimist uriiniga eritunud ravimi kogus varieerus märkimisväärselt. Ühes preparaadis manustati ainult 5 mg annust; teises preparaadis imendus kogu 15 mg korraga.
Probleem ei piirdunud ainult šellakiga. Tundub, et peaaegu kõik ravimi füüsilise ilmingu aspektid võivad imendumist mõjutada. 1960. aastal teatas Kanada verd vedeldava aine dicoumerali tootja patsientide ja arstide kaebustest pärast seda, kui nad muutsid oma tableti kuju, et oleks lihtsam pooleks murda. Dikumeerravi saanud patsiendid vajasid täpse annusevastuse tiitrimiseks korduvaid vere- ja uriinianalüüse: liiga palju ravimit ja patsient võib veritseda kuni surmani; liiga vähe ravimit ja patsient riskis eluohtliku verehüübe tekkega. Ometi kogesid uut ravimit kasutanud patsiendid kohe veretaseme langust, kuigi uued tabletid said USP puhtuse, identiteedi, sisu ja lagunemise testides vanade tablettidega võrreldes identsed punktid. Isegi pärast seda, kui ettevõte muutis oma tablettide kuju uuesti, pöörates uut tähelepanu nn lahustumisajale, said nad arstidelt uusi kaebusi, et saadud tablett on nüüd liiga tugev. Pärast arstide nõustamist oma patsientidele uue koostise taastamiseks avaldas uurimislabor Canadian Medical Association Journali toimetajale kirja, märkides, et sellest episoodist on saadud kaks õppetundi:
1. In vitro andmeid ei saa kasutada selle tõlgendamiseks, mis võib juhtuda in vivo.
2. Erinevate kaubamärkide tooted, kuigi nende koostis on toimeaine sisalduse osas sarnane, ei pruugi anda sarnaseid füsioloogilisi reaktsioone. Brändinimel on kommertslikkusest kaugemale ulatuv mõju.
1960. aastal haiglaapteekrite kogukonna poole pöördudes esitas Gerhard Levy need ja teised uued tõendid olulistele erinevustele ravimite vahel, mis vastasid kõigile kompendistandarditele, et tõendada olemasolevate sarnasusteaduste ebapiisavust. Tema palvega ühinesid mitmed teised füsioloogiliselt meelestatud farmakoloogid, nagu John G. Wagner, Upjohni kliinilise farmakoloogia professor Michigani ülikoolis. Nagu Levy, hakkas Wagnerit huvitama uued probleemid, mida põhjustavad toimeainet aeglustatud kapslid ja enterokattega tabletid. Wagner oli loonud ravimite imendumise loommudeli, õpetades nälginud koeri vaikselt röntgenilaudadele lamama, andes neile enterokattega tablette, mis olid täidetud radioaktiivse mitteläbipaistva kontrastainega, ja salvestades seejärel nende kõhust järjestikused röntgeniülesvõtted, et näha, kui kiiresti sisu imendub. tablettidest vabanes tegelikult koerte seedetrakti. Wagneri röntgenikiirgus andis vaieldamatu visuaalse tõendi selle kohta, et näiliselt identsete pillide saatus võib kehasse sattudes väga varieeruda.
Kirudes neid arste ja apteekreid, kes on endiselt valmis uskuma, et terapeutilised toimed on 'põhjustatud ainult ühendi molekulaarstruktuuri loomupärasest aktiivsusest', kutsus Wagner meditsiini- ja farmaatsiakutse nõudma täiendavaid tõendeid terapeutilise sarnasuse ja erinevuse kohta. 'Kuna lahustumine, difusioon, absorptsioon, transport, sidumine, jaotumine, adsorptsioon rakkudesse ja rakkudesse ülekandmine, metabolism ja eritumine on samuti tihedalt seotud ravimi toimega,' järeldas ta, 'on molekulaarstruktuur, kuigi eluliselt tähtis, vaid üks tegur. uimastite tegevuses.'
Pole üllatav, et Levy ja Wagneri uuringud leidsid teaduspõhiselt ravimitööstuselt tugevat rahalist toetust. Wagneri seosed tööstusega ilmnesid tema Michigani ülikooli Upjohni õppetooli ametinimetuses ja tema ristnimetamises Upjohni korporatsiooni farmaatsiauuringute osakonda. Nii Upjohnis kui ka Michigani ülikoolis uuris Wagner, kuidas terapeutilist aktiivsust võib mõjutada ravimi kohaletoimetamine sihtkohta. Uus biofarmatseutika teadus dokumenteeris pärast tarbitud ravimi bioloogilise kättesaadavuse või biosaadavuse erinevusi. Enamiku suukaudselt tarbitavate ravimite puhul tähendas see protsessi uurimist, mille käigus antud kapslis olev materjal leidis tee kapslist välja ja soolestikku, kuidas soolestiku luumenis olev sisu läbi membraanide seeria vereringesse sattus. ja kuidas vereringes olev ravimaine jõudis oma lõplikku toimekohta.
Viljaka teadlaskarjääri jooksul dokumenteeris Wagner üksikasjalikult, et tee tahvelarvutist sihtmärgini ei olnud sageli sirge, vaid S-kujuline kõver: mõlemalt poolt tasane, kuid keskelt järsk. Väga väikesed ravimite annused andsid tulemuseks väga madala imendumise, väga suured ravimite annused andsid väga kõrge imendumise, kuid keskel – eriti ravimite puhul, mis olid vees suhteliselt lahustumatud ja mille ebapiisava annuse ja toksilise aine vaheline piir oli kitsas. annus – terapeutilist funktsiooni võivad oluliselt muuta väikesed muutused muidu molekulaarselt ekvivalentsete ravimite lahustuvuses või imenduvuses. Wagneri S-kujulised kõverad andsid positiivse kriitika, mida väljendatakse laboripraktikate, farmakoloogilise pedagoogika ja regulatiivsete radade kogumise seerias, kuidas luua uusi in vitro ja in vivo terapeutilisi teste. Üks selle valdkonna alamhulk puudutas ravimite erinevate kehaosade kaudu ringlemise mõõtmist ja modelleerimist, mida Wagner ja California ülikool San Franciscos hakkasid farmakoloog Eino Nelson nimetama farmakokineetikaks. Kuigi Wagner ei olnud esimene, kes selle termini kasutusele võttis, mängib tema töö Nelsoniga keemiliselt identsete ravimite bioloogiliselt oluliste erinevuste alal võtmerolli selle uue farmakoloogia alusteaduse levikul.
Alates Üldine: kaasaegse meditsiini kaubamärgi kaotamine autor Jeremy A. Greene. Kordustrükk Johns Hopkinsi ülikooli kirjastuse loal.