Duke'i neuroloogiaprofessor Allen RosesDuke'i ülikooli neuroloogiaprofessor Allen Roses on kogu oma karjääri jooksul vaidlustanud selle, mis on aastakümneid Alzheimeri tõve uuringutes valitsenud õigeusk: nimelt 'amüloidi hüpoteesi', mis viitab sellele, et beeta-amüloidiks nimetatav valk ummistab aju, tapab neuroneid ja põhjustab Alzheimeri tõvega kaasnev dementsus. Kuid 'beeta-amüloid on [Alzheimeri tõve] tagajärg, mitte põhjus, ' ütleb ta.
72-aastane Roses on enam kui 20 aastat aimanud, et Alzheimeri tõvega patsientide dementsus tuleneb aju võimetusest metaboliseerida energiaallikaid, nagu glükoos ja hapnik. Ta väidab, et päästikuks on kahe geeni – ApoE ja TOMM40 – variatsioonid, mis lõppkokkuvõttes pärsivad mitokondrite energiaga varustamist neuronitele, põhjustades nende surma. Üha suurem hulk avaldatud kirjandust toetab tema teooriat, ütleb Roses, kuid üldiselt on valdkond teda täielikult ignoreerinud.
Ristlikult kirglik ja kipitav, kuid ilma huumorimeeleta (ta nimetab oma idufirmasid punaveinide järgi) Roses on liikunud akadeemilisest ringkonnast tööstusesse ja tagasi, elanud üle rahastamispõuad ja isegi oma raha eest seisnud, et oma leti rajada. - teooria, mida ta on nimetanud 'amüloidi kultuseks'.
'Kõik need aastad on Alleni seisukoht olnud amüloidi [keskendumine] karmilt vastu,' ütleb New Yorgi Stony Brooki ülikooli Alzheimeri tõve ekspert Dmitry Goldgaber, kes tunneb Rosesi alates 1986. aastast. 'Minu seisukoht oli, et me tegelikult oleme ei tea, kui oluline on amüloid,” lisab ta.
Amüloidi tõus põllul pärineb 1970. aastatest, kui riiklikud tervishoiuinstituudid (NIH) moodustasid Riiklik vananemise instituut (NIA). Alzheimeri tõbi oli suur uurimisvaldkond ja NIA-ga toetatud uuringutes ilmnes peamine tähelepanek, et Alzheimeri tõvega patsientidel kogunes ebanormaalseid beeta-amüloidvalke, aga ka teist valku nimega tau, mis koos moodustavad naastud ja puntrad, mis näivad olevat olla neuronitele toksiline.
A seemnepaber George Glenneri poolt 1984. aastal beeta-amüloidi struktuuri kirjeldades tekitas molekulaarbioloogid ja geneetikud selle valdkonna vastu huvi. 'Sealt sai alguse [kaasaegne] amüloidi lugu,' meenutab Zaven Khachaturian, kes on Ameerika Ühendriikides tuntud kui 'Alzheimeri tõve uurimise isa' NIA valdkonna töö järelevalve eest (ta märgib, et teadlased märkasid esmakordselt amüloidnaastude all. mikroskoop 1906. aastal). 'See oli programmi arendamise seisukohast kasulik, sest see andis atraktiivse ja avaldatava uurimisvaldkonna.'
Glenneri artikli ilmumise ajal teadsid teadlased juba, et Alzheimeri tõbe on kahte tüüpi: haruldane, varajase algusega vorm, mis esineb enne 65. eluaastat, ja hilise algusega versioon, mis moodustab 90 protsenti kõigist Alzheimeri tõve patsientidest. Kuigi Alzheimeri tõve erinevatel vormidel võivad ilmneda erinevad sümptomid, võib beeta-amüloidi tase olla mõlema tüübi puhul kõrgenenud. (Kui sarnane on varajase algusega Alzheimeri tõbi haiguse hilise algusega vormiga, jääb käimasoleva arutelu teemaks.)
Beeta-amüloid on Alzheimeri tõve tagajärg, mitte põhjus.
1980. aastate lõpuks tegid teadlased edusamme varajase algusega vormi geneetiliste aluste avastamisel. Esiteks Stony Brooki Goldgaber tuvastatud APP-nimelise geeni asukoht, mis teeb valgu, mis ensüümide toimel väiksemateks fragmentideks lagunedes muutub beeta-amüloidiks. Siis üks avastus 90ndate alguses leidis, et APP mutatsioon põhjustab beeta-amüloidi suuremat kogunemist. Nüüd on aktsepteeritud teooria, et inimene, kes pärib teatud APP-i mutatsioonid, saab tõenäoliselt Alzheimeri tõve varajase alguse.
Umbes samal ajal, kui APP mutatsioon avastati, üllatas Roses at Duke'i juhitud meeskond põldu teisega. leidmine geeni ApoE kohta, mis osaleb kolesterooli transpordis: geeni konkreetse versiooni ehk alleeli – ApoE4 – pärimine näib suurendavat Alzheimeri tõve hilise alguse riski, mõjutades vanust, mil inimesel haigus areneb.
Näiteks isikul, kellel on üks alleeli koopia, võivad sümptomid ilmneda varasemas eas kui siis, kui tal seda koopiat üldse poleks, ja kellelgi, kellel on kaks koopiat, võivad sümptomid ilmneda varem kui inimesel, kellel on üks alleeli koopia. Rohkem kui 25 protsenti Kaukaasia elanikkonnast kannab ühte ApoE4 koopiat ja kahel protsendil kahte koopiat, NIH andmetel , kuigi alleeli kandmine ei garanteeri, et keegi haigestub Alzheimeri tõve.
New Yorgi Mount Sinai Alzheimeri tõve uurimiskeskuse abidirektori Samuel Gandy sõnul on ApoE4 variatsioon nüüd ja tõenäoliselt igavesti kõige võimsam ja olulisem geneetiline tegur hilise algusega Alzheimeri tõve puhul. Kuid Gandy, kes on selles valdkonnas tuntud amüloidieksperdina, juhib tähelepanu ka sellele, et ApoE4 oluliste mõjude hulgas on see, et see näib soodustavat beeta-amüloidi kogunemist. 'Ma arvan, et Allen ütleks, et see on tõsi, kuid ebaoluline,' kirjutas ta e-kirjas.
Kuigi ApoE4 mõju on nüüdseks aktsepteeritud, kui Roses 1993. aastal oma leiud avaldas, kahtles teadusringkond, et kolesterooli transpordiga seotud geen võib olla seotud ka Alzheimeri tõvega. Mõnel uurimisrühmal oli probleeme tema leidude kordamisega. Teised iseloomustasid Rosesi tööd kui 'radikaalset' ja 'destabiliseerivat' biotehnoloogia idufirmadele, kes töötasid välja amüloidi hüpoteesil põhinevaid ravimeid.
Khachaturian ütleb, et tegi 'teadlikult jõupingutusi', et luua NIA-s tasakaalustatud programm, mis toetaks erinevaid vaatenurki, näiteks Rosesi oma, keda ta nimetab 'maverickiks'. Kuid amüloidi hüpotees pälvis kõige rohkem tähelepanu ja ka rahastamist. 'NIH või [meditsiini] ajakirjade ülevaaterühmad veendusid, et [valgud, nagu] amüloid ja tau on loo põhiosa ning kõik muu, mis tuli, diskrediteeriti,' ütleb Khachaturian. 'Seega alustas see teadusliku õigeusu loomise protsessi, mis jättis silmad võimalusele, et sellega on seotud ka muid tegureid.'
Roses ütleb, et ta lõpetas amüloidivastase hoiaku tõttu 1997. aastal Duke'i uurimistöö rahastamise ja oli sunnitud asuma tööstusele GlaxoWellcome'iga (nüüd GlaxoSmithKline). Seal jätkas ta kümme aastat ApoE4 rolli uurimist Alzheimeri tõve puhul ja oma alternatiivi amüloidi hüpoteesile testimist. Lõpuks naasis Roses 2007. aastal Duke'i juurde ja kaks aastat hiljem käivitas idufirma Zinfandel Pharmaceuticals, et viia oma uurimistööd suurematesse katsetustesse farmaatsiapartneriga.
Pärast aastakümneid kestnud Alzheimeri tõvega tegelemist puudutab Rosesi kõikehõlmav selgitus selle kohta, mis põhjustab haiguse hilise algusega vormi, geenivariantide, nagu ApoE4, mõju mitokondritele – „mootoritele”, mis kasutavad hapnikku ja glükoosi. varustada rakke energiaga.
Mitokondrid on kriitilise tähtsusega neuronite normaalseks toimimiseks, mis vajavad üksteisega suhtlemiseks energiat. Kuid erinevalt teistest keharakkudest ei saa neuronid paljuneda. Järelikult, kui mitokondriaalsed mootorid aeglustuvad – nagu vananedes –, jätavad nad neuronid ilma elutähtsast kütusest. Kuna energianäljas neuronid surevad ilma, et neid asendataks, halvenevad ka aju kognitiivsed funktsioonid.
Amüloidi usutunnistus on kohustuslik ja teadlased arvavad, et peavad oma paberi läbivaatamiseks või heakskiitmiseks austust avaldama. Kahju küll.
Normaalse mitokondriaalse funktsiooni jaoks on vajalik geen nimega TOMM40. 2009. aastal Rosesi meeskond teatatud et TOMM40 geneetilise variatsiooni erinevad pikkused koos ApoE geeni variatsioonidega, mis asuvad samas kromosoomis kõrval, katkestavad mitokondriaalse funktsiooni neuronites. Seni läbi viidud uuringutes on Rosesi meeskond näidanud, et TOMM40 ja ApoE variatsioonide testimisel saavad nad tuvastada need, kellel on halvenenud mitokondriaalne funktsioon ja kellel on seetõttu suurim oht kaotada mälu ja mõtlemisoskused Alzheimeri tõve tõttu enne 80. eluaastat. .
Rosesi sõnul võib TOMM40 kaasamine aidata selgitada ka beeta-amüloidi esinemist Alzheimeri tõve hilise algusega patsientidel. Geen teeb valgu, mis viib mitokondritesse teiste valkude agregaadid – ja üks neist valkudest on beeta-amüloidi eelkäija. 'Amüloidnaast ei ole puhas, ' ütleb Roses.
Selle kumulatiivse uurimistöö põhjal on Rosesi meeskond välja töötanud algoritmi, mis tema sõnul suudab ennustada, kas tervel inimesel vanuses 65–83 on viie aasta jooksul suurem risk Alzheimeri tõve tõttu kognitiivsete funktsioonide halvenemise tekkeks. The algoritm tegurid inimese vanuses ja ApoE ja TOMM40 geneetilised variatsioonid.
Ometi mõned teadlased katsed korrata Rosesi tööd ei ole suutnud leida seost TOMM40 ja Alzheimeri tõve alguse vahel. Roses on väitnud, et need rühmad ei vii tema uurimistööd õigesti läbi ja et töö hõlmab keerulisi diagnostikameetodeid. 'Kuna TOMM40 [uuringut] ei ole nii lihtne korrata kui ApoE4 [uuringuid],' ütleb Roses, 'kõigepealt ütlevad nad jälle, et andmed on valed.' Khachaturian osutab ka peamistele metodoloogilistele erinevustele teiste rühmade ja Rosesi uuringute vahel, mis viisid lahknevate järeldusteni. 'Nad ei kasutanud samu analüütilisi meetodeid nagu Roses,' ütleb ta.
Kui mõned teadlased seavad tema avastused kahtluse alla, Rosesi teooria aga kogub teiste seas jõudu. Näiteks Russell Swerdlow, Kansase ülikooli Alzheimeri tõve keskuse direktor, avaldas paber pealkirjaga 'Alzheimeri tõve mitokondriaalse kaskaadi hüpotees', milles ta tunnistas, et kuigi mitokondrite roll hilise algusega Alzheimeri tõve puhul on vastuoluline, leiab see tõendite kogunedes toetajaid.
Swerdlow on Rosesi TOMM40 töö reprodutseerimise algstaadiumis ja on näinud sarnaseid suundumusi väikeses patsientide rühmas. Rosesi sõnul on ka teisi rühmi, kes on suutnud leida seose TOMM40 ja Alzheimeri tõve alguse vahel.
Kuid Rosesi algoritmi suurim test on 5800 subjektiga, viis aastat, topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrollitud kohtuprotsess praegu on käimas tema idufirma Zinfandel Pharmaceuticalsi ja Jaapani ravimifirma Takeda Pharmaceuticali koostöö. Kui uuring näitab, et algoritm teeb seda, milleks see on kavandatud, võivad leiud anda valdkonnale selle, mis tal hädasti puudub: viis ennustada, kas inimesel on oht kognitiivsete probleemide tekkeks hilise algusega Alzheimeri tõve tõttu.
Algoritmi järgi suure riskiga osalejate puhul kontrollivad uurijad ka seda, kas pioglitasooni nimelise ravimi väga väike annus võib mälu- ja mõtlemishäirete teket edasi lükata. Kui praegu oleks saadaval ravim, mis hoiab ära dementsuse viie aasta võrra, vähendaks see patsientide ravikulusid 2020. aastaks 50 miljardi dollari võrra, vahendab Alzheimeri tõbe. hinnangud . Näriliste ja inimeste uuringud on juba näidanud, et pioglitasoon väikeses annuses parandas mitokondriaalset funktsiooni ja võimaldas neil paremini energiaallikaid metaboliseerida.
'Ajal, mil inimesed hakkavad kannatama mitokondriaalse puudulikkuse all oma ajus, on Takedaga tehtud uuringu eesmärk kahekordistada mitokondrite arvu ja suurendada nende võimet metaboliseerida glükoosi ja hapnikku,' ütleb Roses.
Vahepeal amüloidi hüpotees, on kaotanud veidi tuju. Näiteks beeta-amüloidi täpne roll Alzheimeri tõvega või ilma selleta inimestel ei ole vaatamata aastakümnete pikkusele uurimistööle ikka veel hästi mõistetav. Ja mõned amüloidnaastudega inimesed ei kannata kognitiivsete häirete ega Alzheimeri tõve all, mis tähendab, et amüloidi olemasolust või puudumisest ei piisa, et teha kindlaks, kas kellelgi on haigus. (FDA soovitab praegu arstidel kasutada pilditööriistu, mis suudavad tuvastada amüloidi, rakendades samal ajal Alzheimeri tõve skriinimisel ka muid teste.)
Lisaks ei ole mitmed beeta-amüloidi sihtivate ja välja loputavate ravimite väljatöötamise katsed parandanud patsientide tunnetust, kuigi ravimitootja Biogen saavutas hiljuti mõningase edu. Eelmisel kuul ettevõte esitati väikese uuringu andmed, mis näitavad, et eksperimentaalne ravim mitte ainult ei vähendanud amüloidnaastu kerge hilise algusega Alzheimeri tõvega patsientidel, vaid aeglustas ka nende vaimset langust. Gandy Mount Sinai Alzheimeri tõve uurimiskeskusest osutab uuringule kui ühele 'peamisi argumendile amüloidi hüpoteesi kasuks'.
Ajakirja peatoimetaja Khachaturiani sõnul tunnistab enamik Alzheimeri tõve uurimistöid jätkuvalt ka amüloidi. Alzheimeri tõbi ja dementsus . 'Sellest on saanud valdkonna traditsiooni osa, ' ütleb ta. 'Amüloidi usutunnistus on kohustuslik ja teadlased tunnevad, et peavad oma paberi läbivaatamiseks või heakskiitmiseks austust avaldama. Kahju küll.' Khachaturian jätab omalt poolt amüloidi hüpoteesi üle lõpliku otsuse tegema seni, kuni on lõpule viidud rohkem ravimiuuringuid.
Mis puutub Rosesi, siis molekulaarbioloog James Watson (DNA topeltheeliksi kuulsus) pakkus oma raamatus ühe vaatenurga. DNA: elu saladus : 'Miski ... ei paku Rosesile rohkem naudingut kui võimalus tõestada, et kõik teised eksivad.' Püüdes oma uudset lähenemist Alzheimeri tõve mõistatusele, on Roses muutunud mugavalt üksi seista. 'Teadus ei ole rahvahulga arvamus. Teadus on see, mida andmed ütlevad, ”ütleb ta. 'Kahjuks on 90 protsenti Alzheimeri uuringute valdkonnast huvitatud ainult ühte tüüpi andmetest.'